La cellule cancéreuse est une « machinerie complexe » au sein de laquelle de nombreux signaux sont envoyés pour déclencher sa multiplication, son augmentation de taille, sa capacité à migrer et donc à métastaser. Depuis les 15 dernières années, les mécanismes de développement des cellules cancéreuses ont été de mieux en mieux compris, ce qui a permis l'apparition des thérapeutiques ciblées et a représenté un tournant dans la prise en charge thérapeutique de nombreux cancers.

Le cancer du rein a été l’un des premiers cancers pour lesquels le principe de thérapie ciblée a démontré son efficacité, ce qui a révolutionné la prise en charge des malades touchés par le cancer du rein métastatique.

Le traitement du carcinome rénal métastatique a considérablement évolué. Pendant longtemps limité à l'immunothérapie par Interleukin2 (IL-2) et/ou Interféron (IFN), l’arsenal thérapeutique disponible s’est considérablement élargi en 6 ans. Il repose désormais sur deux classes thérapeutiques qui ont quasiment supplanté les stratégies d'immunothérapies à base de cytokines :

• Les inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF).
• Les inhibiteurs de la protéine mTOR.

1. Les anti-angiogéniques inhibiteurs du VEGF :

Le rôle fondamental de l'angiogenèse dans la croissance et la dissémination tumorale est connu depuis maintenant plus de 30 ans. Pour croître, une tumeur a besoin d'un apport constant en sang et en nutriments. Pour cela, à partir d'une certaine taille (1 ou 2 mm), la tumeur doit développer de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation). L'angiogenèse est le processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. C'est un processus physiologique normal, que l'on retrouve notamment lors du développement embryonnaire. Mais c'est aussi un processus pathologique, primordial dans la croissance des tumeurs malignes et le développement des métastases.

Le cancer du rein métastatique représente un très bon exemple d’angiogenèse tumorale. La constatation historique du caractère très vascularisé des cancers du rein à cellules claires suggérait l'existence d'une importante prolifération vasculaire. Des travaux de recherche ont par la suite montré que l'angiogenèse tumorale était très importante dans le développement des cancers du rein. La compréhension de la biologie des cancers du rein a permis d’identifier les protéines et les voies responsables de l’angiogenèse tumorale et le développement d'une nouvelle catégorie de médicaments, les anti-angiogéniques (voir également le chapitre Angiogenèse sur cette page).

Les anti-angiogéniques utilisés actuellement contre le cancer du rein s'attaquent à deux cibles principales :

A. La protéine de signalisation VEGF (vascular endothelial growth factor) :

Il s'agit d'un facteur de croissance de l'endothélium vasculaire jouant un rôle prépondérant dans l'angiogenèse.

Le BEVACIZUMAB (Avastin)

• Le bévacizumab a montré son efficacité dans le cancer du rein.
• L'Avastin (laboratoire Roche) a obtenu son AMM dans le cancer du rein le 14 décembre 2007. Il est indiqué comme traitement de 1ère ligne (c'est à dire chez des patients n'ayant reçu aucun traitement au préalable) du cancer du rein métastatique en association avec l'interféron. Comparé à l'interféron seul, l'association bévacizumab-interféron double le temps de survie sans progression.
• Récemment, la France a décidé de retirer cette molécule de l’arsenal thérapeutique, compte tenu de l’existence d’autres alternatives plus simples.

B. Des enzymes spécifiques connues sous le nom de protéines kinases :

Ces protéines se trouvent dans certains récepteurs de facteurs de croissance situés à la surface des cellules, tel le récepteur au VEGF, mais aussi des récepteurs d'autres facteurs. Les inhibiteurs de tyrosines kinases (TKIs), en bloquant le récepteur, bloquent son fonctionnement empêchant ainsi la vascularisation de la tumeur. Il s'agit du sorafenib (Nexavar), du sunitinib (Sutent), du pazopanib (Votrient), de l'axitinib (Inlyta) et du cabozantinib (Cabometyx). Ces substances inhibent également d'autres facteurs importants qui contribuent à l'évolution du cancer du rein.

Le SUNITIB (Sutent)

• Le Sutent (laboratoire Pfizer) a obtenu son AMM en 2006, dans un premier temps pour le traitement du cancer du rein métastatique après échec de l'immunothérapie, puis depuis janvier 2007, en première ligne dans le traitement des cancers du rein métastatiques.
• La posologie habituellement recommandée est de 50 mg, par voie orale, à raison d’une prise quotidienne le matin pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, correspondant à un cycle complet de 6 semaines. Des ajustements de doses peuvent être effectués en fonction de la tolérance individuelle.
• Si sa tolérance est relativement correcte, on peut néanmoins observer les effets indésirables suivants : de la fatigue, une dysgueusie (altération du goût), des nausées, une dyspepsie (gêne dans la région de l'estomac), des vomissements, de la diarrhée, une hypertension artérielle. D'autres effets indésirables moins fréquents, comprennent une hypothyroïdie, des hémorragies, en particulier du nez, des éruptions cutanées ou un syndrome mains-pieds, une modification de la couleur de la peau, probablement due à la couleur du principe actif (jaune), des désordres hématologiques (baisse du taux de plaquettes et des globules blancs).

Le SORAFENIB (Nexavar)

• La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union européenne pour Nexavar le 19 juillet 2006. Il est commercialisé par le laboratoire Bayer et ce médicament est homologué. Son utilisation est restreinte depuis le 4 mars 2020 au traitement du carcinome rénal avancé après échec d’un traitement préalable à base d’interféron ou d’IL-2 ou lorsque ces médicaments sont contre-indiqués.
• Il s’administre seul, en deux prises quotidiennes de deux comprimés dosés à 200 mg, en dehors des repas ou avec un repas pauvre en graisse. Une diminution de dose peut parfois s'avérer nécessaire.
• La tolérance est relativement bonne. On peut, cependant observer de la fatigue, des diarrhées, de la nausée et des vomissements, des problèmes dermatologiques, en particulier un syndrome mains-pieds, des réactions cutanées avec des rougeurs et démangeaisons, une chute de cheveux, une augmentation de la tension artérielle et une perte de poids.

Le PAZOPANIB (Votrient)

• Le pazopanib est disponible aux États-Unis dans le traitement du carcinome rénal avancé depuis qu'il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en octobre 2009. La Commission européenne a délivré une autorisation conditionnelle de mise sur le marché valable dans toute l’Union européenne pour Votrient au laboratoire Glaxo le 14 juin 2010. Il peut être utilisé chez les patients qui n’ont pas reçu de traitement antérieur (en 1^ère ligne thérapeutique) ou chez les patients qui ont déjà été traités par immunothérapie à un stade avancé de leur maladie (en 2^ème ligne).
• La dose recommandée est de 800 mg, une fois par jour par voie orale, mais il peut s’avérer nécessaire de la réduire si des effets indésirables se manifestent. Les comprimés doivent être pris avec de l’eau mais sans nourriture, au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
• Ses effets indésirables les plus fréquents sont : perte d’appétit, altération du goût, hypertension, diarrhée, nausée, vomissements, douleurs abdominales, modification de la couleur des cheveux, fatigue et taux élevés d’enzymes du foie dans le sang. Il ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de graves problèmes du foie.
• Le Pazopanib a obtenu une AMM conditionnelle en Juin 2010, confirmée en Juin 2013 et en Octobre 2019 en 1^ère ligne thérapeutique.

L'AXITINIB (Inlyta)

• La Commission européenne a autorisé la mise sur le marché de ce nouveau médicament oral indiqué dans le cancer du rein métastatique le 3 septembre 2012 (après l'agence américaine en début d'année). Ce feu vert s’appuie sur les données de l’essai de phase III AXIS. L'Inlyta est depuis, disponible en France (en milieu hospitalier) et remboursé (Janvier 2013). Il est commercialisé par le laboratoire Pfizer.
• L'Inlyta peut être utilisé après échec d'un premier traitement par Sutent (sunitinib) ou par des cytokines (interferon ou interleukine). Il peut aussi être utilisé en association avec les nouvelles immunothérapies, en 1^ère ligne thérapeutique.
• Comme le sunitinib et le sorafenib, il s'agit d'un inhibiteur des tyrosine kinases qui contribue à réduire la croissance et la propagation du cancer en coupant l’alimentation sanguine qui permet aux cellules cancéreuses de continuer leur croissance.
• La dose initiale recommandée est de 5 mg, deux fois par jour, mais peut être ajustée en fonction de la réponse.
• Les effets indésirables les plus couramment observés sont la diarrhée, l’hypertension, la fatigue, la dysphonie (trouble de la parole), des nausées, la perte d’appétit et le syndrome mains-pieds (rougeur et engourdissement des paumes des mains et des plantes des pieds).

Le CABOZANTINIB (Cabometyx)

• La Comission européenne a donné son approbation en 2017 et le médicament est disponible en France depuis fin 2017. Le Cabometyx est indiqué dans le cancer du rein métastatique après échec d'un premier anti VEGF, et également chez les patients de pronoctic intermédiaire et mauvais selon les critères pronostic internationaux.
• La dose initiale est de 60 mg par jour, à prendre en continu, en dehors des repas. Cette dose peut être adaptée en fonction de la tolérance, avec des réductions de dose (40 ou 20 mg) ou des adaptations de schéma.
• Les effets indésirables les plus couramment observés sont la diarrhée, le syndrome mains-pieds, l’hypertension, la fatigue, la dysphonie (trouble de la parole), des nausées, et la perte d’appétit. La perte de poids est également fréquente.
• En plus de son activité anti VRGF, le Cabometyx a une action sur d’autres récepteurs, notamment cMET, qui en font un médicament de choix pour certains cancers « non à cellules claires » comme les cancers papillaires.
• Il peut aussi être utilisé en association avec les nouvelles immunothérapies, en 1^ère ligne thérapeutique.

Le LENVATINIB (Kisplyx)

• La Commission européenne a donné son approbation en 2021 et le médicament est disponible en France depuis Mars 2022 en association avec le Pembrolizumab. Le  KISPLYX  est indiqué dans le cancer du rein métastatique en association avec le Pembrolizumab en première ligne de traitement dans les cancers du rein métastatique.
• La dose recommandée est de 20 mg par jour en une prise.
• Il est également approuvé en Europe après échec d’un premier traitement anti VEGF, en asscoiation avec l’everolimus (mais non approuvé en France dans cette indication).
• Récemment, son efficacité a été également démontrée dans les cancers du rein « non à cellules claires »

2. Les inhibiteurs de la mTOR

La protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) est une enzyme de la famille des sérine/thréonine kinases qui régule, entre autres, la prolifération et la croissance cellulaires. Les inhibiteurs de cette protéine sont des analogues de la rapamycine, molécule immunosuppressive utilisée pour prévenir le rejet de greffe. En inhibant l'activité de la protéine mTOR, ils empêchent la division des cellules cancéreuses, ralentissant ainsi la croissance et la propagation du cancer.

Les inhibiteurs de la mTOR utilisés pour lutter contre le cancer du rein sont le temsirolimus (Torisel) et l’évérolimus également appelé RAD 001(Afinitor).

Le TEMSIROLIMUS (Torisel)

• La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union européenne pour le Torisel (du laboratoire Wyeth) le 19 novembre 2007. Il est homologué pour le traitement de première ligne des cancers du rein avancés présentant plusieurs facteurs de risque.
• La posologie recommandée est de 25 mg administrés en perfusion intraveineuse, d'une durée de 30 à 60 minutes, une fois par semaine et sans interruption. Une dose plus faible peut être recommandée pour des patients atteints de troubles graves du foie. Une prémédication avec un médicament anti-allergique en intraveineuse doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion.
• Sa tolérance est acceptable. Les principaux effets secondaires sont de la fatigue, l'augmentation des taux de sucre ou de lipides dans le sang (hyperglycémie et dyslipidémie), une mucite, de la diarrhée, des nausées, des vomissements, des difficultés à respirer, des infections bactériennes et virales, des douleurs musculaires ou articulaires, des problèmes cutanés et des pneumopathies interstitielles.
• Des études ont montré son efficacité quelle que soit l'histologie (cellules claires ou non).

L'EVEROLIMUS (Afinitor)

• L'Afinitor du laboratoire Novartis, dont l'AMM a été délivrée le 3 aout 2009, est désormais disponible dans les pharmacies en France depuis fin mars 2010. Il est destiné en 2e ligne de traitement aux patients atteints du cancer du rein métastatique en progression sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.
• Il s'administre par voie orale à la dose de 10 mg par jour en continu.
• Les toxicités sont modérées, essentiellement des mucites ou des perturbations métaboliques. La toxicité la plus caractéristique est la pneumopathie interstitielle.

Le nom commercial du médicament est indiqué entre parenthèses juste après le nom du prinicpe actif écrit ici en majuscule.

Ces médicaments, récemment approuvés en Europe et en France, ont permis de nombreux progrès par rapport à l’immunothérapie. Leur efficacité est meilleure et ils permettent une durée de vie et une qualité de vie globalement améliorée. Ils ont révolutionné le pronostic des cancers du rein métastatiques (voir les modalités de leur prescription dans la rubrique choix thérapeutiques, cancer métastatique).

Mais ils n'ont pas encore résolu tous les problèmes. La toxicité est généralement moindre, mais les toxicités au niveau de la peau, du système digestif (diarrhée, brûlures d’estomac, inflammation de la bouche), la fatigue, l’hypertension artérielle par exemple, sont parfois plus sévères que prévues et peuvent conduire à diminuer la posologie chez certains patients. Leur action semble limitée dans le temps, après une efficacité initiale, les traitements deviennent souvent moins efficaces avec le temps, la tumeur semblant trouver le moyen d’échapper au médicament utilisé. Il existe un certain nombre de patients qui ne répondent pas à ces traitements.

Devant cet arsenal thérapeutique, l'enjeu pour l'oncologue est maintenant de choisir, parmi ces différentes possibilités thérapeutiques, le meilleur traitement à prescrire pour chaque malade, en première ligne de traitement ou après progression de la maladie.

De nombreuses questions se posent encore. Quels sont les patients qui répondent à ces traitements et comment le prédire ? Quels sont les mécanismes de résistance aux anti-angiogéniques ? Comment gérer à long terme les effets secondaires ? Un traitement adjuvant (c'est à dire avant l'apparition de métastases) peut-il empêcher leur développement ?

La recherche continue donc activement pour savoir comment maintenir leur efficacité le plus longtemps possible, mais aussi pour enrichir les possibilités thérapeutiques envisageables pour chaque ligne de traitement.

Tout ceci donne lieu à de nombreux essais cliniques.

Pour en savoir plus :

Voir les présentations du Dr Escudier lors des Rencontres Patients A.R.TU.R. au fil des années.

Retrouvez sur notre page "Guides et fiches patients" des fiches sur ces différents traitements ainsi que des guides pour vous aider à gérer les effets secondaires de ces traitements.

Dernière mise à jour : 21 septembre 2024